作者：seacat

6 月 12 日，阿斯利康宣佈，美國FDA 已受理其在研 AKT抑制劑 Capivasertib 聯合氟維司群用於治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉移性乳腺癌患者的新藥申請（NDA），這些患者在接受芳香化酶抑制劑內分泌治療過程中或之後疾病復發或進展。FDA 將在 2023 年第四季度做出審評決定。

先前Capivasertib聯合氟維司群的III期臨床研究結果已經在權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表，研究結果顯示Capivasertib+氟維司群相比安慰劑+氟維司群顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）。

AKT為什麼重要？

AKT位於PI3K/AKT/mTOR關鍵信號通路中心節點，PTEN的變異也會引起AKT信號通路的激活，因此AKT處於細胞死亡和存活的十字路口，在涉及細胞代謝、生長和分裂、細胞凋亡抑制和血管生成的多種相互關聯的細胞信號傳導機制中發揮關鍵作用，AKT激活與腫瘤治療中的耐藥性相關。

AKT 蛋白激酶顯示出重要的代謝作用，其中包括肌肉和脂肪細胞中的葡萄糖攝取或神經元細胞死亡的抑制。AKT 調節通路的破壞與癌症、糖尿病、心血管和神經系統疾病有關。

由於AKT的重要性，AKT抑制劑的開發也讓各大製藥巨頭趨之若鶩。但AKT抑制劑開發並不容易，目前成功完成III期研究，申報上市的就是阿斯利康公司的Capivasertib。

圖一 AKT位於信號通路中心

Capivasertib聯合氟維司群，內分泌治療耐藥患者PFS翻倍

CAPItello-291 是一項全球多中心、雙盲、隨機的 Ⅲ 期臨床研究，旨在評估 Capivasertib 聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群治療局部晚期（不可手術）或轉移性 HR+/HER2 低表達或陰性乳腺癌的安全性和有效性。

研究招募了 708 例經組織學證實為 HR+、HER2 低表達或陰性乳腺癌的患者，這些患者在接受芳香化酶抑制劑（AI）治療期間或治療後疾病復發或進展，使用過或沒有使用過 CDK4/6 抑制劑，患者針對晚期疾病至多進行一線化療。研究的主要終點為總體人群和攜帶 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改變（即AKT通路改變）患者亞組的無進展生存期（PFS）。在研究中，約 40% 的患者AKT通路改變，而AKT通路無改變患者中約有15%為基因狀態未知。69.1%患者曾接受過CDK4/6抑制劑治療。

由於Capivasertib可能影響血糖，因此CAPItello-291研究排除了正在使用胰島素或糖化血紅蛋白達到8%或以上的糖尿病患者。

圖二 CAPItello-291研究中患者AKT通路基因改變詳情

入組患者隨機1：1分為Capivasertib 聯合氟維司群（Capivasertib組）或安慰劑聯合氟維司群組（對照組）。Capivasertib劑量為 400 毫克，每天兩次口服，連服 4 天，然後停藥 3 天。氟維司群劑量500 毫克，前三次注射，每 14 天肌肉注射一次，此後每 28 天注射一次。

研究結果顯示，在總體人群中Capivasertib組和對照組中位PFS 分別為 7.2 vs 3.6 個月，與對照組相比，Capivasertib組疾病進展或死亡風險降低 40%，[HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001]；亞組分析，不論種族、是否接受過CDK4/6抑制劑、是否有肝轉移、是否有內臟轉移，是否有骨轉移，是否接受過化療，內分泌治療是原發耐藥還是繼發耐藥，Capivasertib組均一致獲益。

在AKT信號通路改變亞組中，Capivasertib組和對照組中位PFS 分別為 7.3 vs 3.1 個月，與對照組相比，Capivasertib組疾病進展或死亡風險降低 50% [HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001]。很明顯AKT信號通路改變亞組患者比總體患者療效更好。不過阿斯利康公司的上市申請的適應症是不分是否有AKT信號通路改變的。那AKT信號通路無改變亞組患者的療效又是如何呢？

圖三 A為總體人群的PFS曲線，B為ATK通路改變人群的PFS曲線，橙色為Capivasertib組，藍色為對照組

在排除了ATK通路基因狀態未知的患者，就是真正ATK通路無改變的患者中，Capivasertib組和對照組的的中位PFS分別為5.3 vs 3.7個月，與對照組相比Capivasertib組有改善趨勢[HR=0.79 (95%CI，0.61-1.02）。雖然臨床前研究提示Capivasertib對一些ATK通路無改變的腫瘤細胞也有抑制作用，但Capivasertib組的PFS改善趨勢也不能排除是因為其他因素。尤其是ATK通路無改變不是本研究的分層因素，在ATK通路無改變患者中兩組的基線特徵很可能存在不平衡，PFS受到其他因素影響的機率不小。

綜上，對於ATK通路基因無改變患者是否適合Capivasertib聯合氟維司群有待商榷。

圖四 真正ATK通路無改變患者的PFS曲線，紫色為Capivasertib組，藍色為對照組

在次要終點方面，在總體人群中，Capivasertib組和對照組的客觀緩解率ORR 為 22.9% vs 12.2%；在 ATK通路改變人群中，Capivasertib組和對照組的ORR 分別為 28.8% vs 9.7%；次要終點中位總生存期OS尚未達到，但Capivasertib組在總體人群和ATK通路改變人群中均顯示出OS改善趨勢。

圖五 A為總體人群的OS曲線，B為ATK通路改變人群的OS曲線，橙色為Capivasertib組，藍色為對照組

不良反應多見皮疹，腹瀉，需要定期監測血糖

常見不良事件如下表：

總體人群（安全人群）中最常見的不良事件

高血糖是AKT通路抑制劑特有的不良事件，好在Capivasertib治療總體高血糖發生率不高，而且一般在治療初期就會發病。高血糖在有糖尿病基線病史（29%;n = 10/34）的患者中比沒有糖尿病病史的患者（15%;n = 48/321）更常見。高血糖在體重指數（BMI）為30 kg/m2及以上的患者中也更多於BMI小於 30 kg/m2的患者。 對於高血糖的管理要根據風險因素識別患者高血糖風險，在治療初期密切監測血糖，對血糖異常患者需要加強血糖控制。

Capivasertib組有34.9%的患者需要暫停用藥，對照組為10.3%；Capivasertib組19.7%的患者需要藥物減量，而對照組為1.7%；Capivasertib組13.0%的患者因藥物不良反應終止治療，而對照組為2.3%。

相比其他AKT通路藥物，如依維莫斯、阿培利司，Capivasertib治療耐受性較好，因藥物不良反應終止用藥的患者比例較低，可能是得益於Capivasertib間歇性服藥方式。

總結

目前CDK4/6抑制劑廣泛用於一線內分泌治療，當治療耐藥後，後續單藥內分泌治療療效非常差，例如CAPItello-291 研究，在接受過CDK4/6抑制劑治療的患者中，安慰劑+氟維司群的中位PFS僅為2.6個月。而Capivasertib+氟維司群為AKT通路改變患者提供了一種更有效的後續治療方案，而且相比PI3K抑制劑阿培利司（適用於PIK3CA突變）適用人群更廣，PIK3CA/ATK1/PTEN三個基因有一個有致病異常都適用。

至於AKT通路無改變患者，可能有部分會從Capivasertib+氟維司群獲益，但具體是哪些患者目前尚不清楚。因此AKT通路無改變患者還是優先考慮有沒有其他可治療靶點，如ESR1突變（艾拉司群），BRCA突變（奧拉帕利），HER2低表達（T-DXd）。

參考文獻

[1]Nitulescu, G.M., Van De Venter, M., Nitulescu, G., Ungurianu, A., Juzenas, P., Peng, Q. ... Margina, D. (2018). The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). International Journal of Oncology, 53, 2319-2331.

org/10.3892/ijo.2018.4597

[2]N.C. Turner, M. Oliveira, S.J. Howell, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive

Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023;388:2058-70.

DOI: 10.1056/NEJMoa2214131

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